La industria azucarera tomó el lugar principal en la incipiente economía antillana del Siglo XVI al decaer la extracción de oro. A las condiciones propicias, como la creciente demanda de azúcar en el mercado europeo y el alto precio resultante, las tierras abundantes y la disponibilidad de la mano de obra de esclavos negros, se unieron las medidas que promulgó la Corona, tales como la prestación de dinero para la inversión inicial, la exención de derechos de importación a los aparatos necesarios, y la prohibición del desmembramiento de ingenios por embargos. En esa época tocaban puerto en la capital naves que transportaban productos a España, específicamente a Sevilla.
Entre la materia prima y las herramientas que fueron exoneradas de arbitrios se encontraban las pailas y tachos de cobre en los que se clarificaba y hervía el jugo de caña. Estos eran los artículos más caros de todo el equipo, y se necesitaban varios para cada hacienda. La ley que prohibía el embargo de los bienes de los ingenios (molinos, implementos y esclavos) existía desde el 1529. Todas estas disposiciones conformaban las Leyes de Incentivos Reales para el fomento de una economía azucarera en Puerto Rico.
En su primer repunte, hubo dos períodos de apogeo y exportación significativa: primero en 1540-60, y luego desde cerca del 1600 hasta el 1610. Según Moscoso, La Española y Puerto Rico fueron los centros de producción de azúcar más importantes en las Antillas durante casi todo el Siglo XVI. En ambas colonias, esta economía pasó por una crisis en la década de 1580, y entró en franca decadencia tras la primera década del Siglo XVII.
Pocos años después de fundada la hacienda de Castellón, ya funcionaba otra hacienda azucarera al extremo opuesto de la isla, en Daguao (hoy Naguabo). Propiedad de Cristóbal de Guzmán, ésta fue arrasada por un ataque de indígenas Caribes en 1530.
Durante los años de crisis de la minería (especialmente entre 1532 y 34,), se hicieron peticiones a la corona para que aprobara préstamos de 2,000 pesos de oro a algunos vecinos para incentivarlos a levantar ingenios de azúcar. La Corona autorizo en 1535 dos préstamos de 2,000 pesos cada uno, y en 1540 un tercero por igual cantidad. Estos eran pagaderos en plazo de cuatro años. Los dueños de ingenios que recibían los préstamos estaban obligados a establecer contratos de molienda con los estancieros cercanos dedicados al cultivo de la caña de azúcar. Este arreglo se había venido empleando en las Canarias.
